Díváte se na starou verzi tohoto článku. Přejít na poslední verzi článku.

Autor Joseph Ochaba Editor Professor Ed Wild Přeložil Monika Baxa

Článek přeložila Zuzana Maurová

Nový výzkum pomáhá porozumět pohybu mutovaného huntingtinu v buňce. Objev mechanismu, kam je huntingtin dodán a proč, může pomoci pochopit HCH. Kanadští vědci ukázali, že se malá část proteinu huntingtin chová jako „štítek s adresou“ pro celý protein. Studium „štítku“ a toho, jak ovlivňuje HCH symptomy, by mohlo umožnit lépe pochopit, co funguje špatně, a snad i vyvinout léčbu.

Z malých balíčků mohou vzejít velké věci

Adresní štítek huntingtinu zůstává obvykle mimo jádro. Jiné štítky-tagy fungují jako čárové kódy, které buňka přečte a podle nichž se rozhoduje, kam je poslat.
Adresní štítek huntingtinu zůstává obvykle mimo jádro. Jiné štítky-tagy fungují jako čárové kódy, které buňka přečte a podle nichž se rozhoduje, kam je poslat.

Víme, že všechny problémy u HCH vznikají kvůli mutaci nebo chybě v souboru genetických informací pro výrobu proteinu zvaného huntingtin. U pacientů s HCH způsobila tato “pravopisná chyba” to, že mají určitou část tohoto proteinu delší než je normální. Ale funkce normálního proteinu a způsob, jakým mutovaný protein škodí, jsou stále poměrně dost zahaleny tajemstvím.

Když se tvoří protein, jednotlivé stavební prvky se řetězí jako korálky na šňůrce. Lidem s HCH mutací je na začátek bílkoviny huntingtin přidáno příliš mnoho prvků zvaných „glutamin“.

Vědci nazývají tuto část huntingtinu, obsahující glutaminy navíc, N-terminální oblastí. Krátce po té, co byl v roce 1993 objeven gen pro Huntingtonovu chorobu, vědci určili, že N-terminální oblast je nejničivější částí proteinu huntingtin.

Během minulého desetiletí vědci identifikovali klíčovou úlohu dokonce ještě menší části huntingtinu, prvních sedmnácti stavebních prvků známých pod označením oblast N17. Tato oblast se zdá být důležitá pro nasměrování huntingtinu – kam má jít a s čím vzájemně reagovat.

Studium těchto stránek huntingtinu je důležité, protože když jednou pochopíme jak oblast N17 pracuje, můžeme mít šanci vyvinout léčiva, které pozmění jeho účinky a udělají ho pro naše neurony méně toxickým.

Umístnění, Umístnění, Umístnění!

Nedávno vydané články profesora Ray Truant-a z McMaster Univerzity v Kanadě a Marca Diamond-a z Washington Univerzity v St. Louis, USA, pojednávají o tomto zvláštním kousku huntingtinu a jeho potenciálním dopadu na onemocnění.

Vědci odhalili, že N17 oblast huntingtinu zřejmě působí jako “štítek s adresou” a určuje buňce kam by měla huntingtin doručit.

To, kde se huntingtin v konečném důsledku nachází, hraje klíčovou roli v progresi Huntingtonovy nemoci. Huntingtin má na různých místech různou funkci. V některých místech může být méně nebezpečný, v některých více. Skutečně, umístnění huntingtinu v buňce může mít zásadní dopad na jeho normální funkce a to, jestli se buňka dokáže vyrovnat s mutovaným huntingtinem, nebo ne.

Předcházející studie ukázali, že huntingtin se může přemísťovat mezi různými části buňky pomocí jeho “štítku s adresou”.

Adresa pro huntingtin

Nový výzkum ukázal, že část huntingtinu N17 připomíná to, co se nazývá jaderný exportní signál.

Je to část proteinu, která se chová jako „štítek s adresou“, jenž sděluje buňce, kam doručit balíček – v tomto případě protein huntingtin. Jaderný exportní signál říká buňce, aby držela protein mimo buněčná jádra, kde se nachází nejdůležitější DNA. Místo toho protein s jaderným exportním signálem skončí v cytoplazmě, houbovité části buňky, která obklopuje a vystýlá buňku a chrání veškerý její vnitřní mechanismus.

Pokud si představíte buňku jako město, jaderný exportní signál udržuje balíček mimo radnici a místo toho mu dovolí putovat po volných prostranstvích města, jako jsou jeho veřejné parky.

Takto se chová normální huntingtin. A co protein mutovaný?

U HCH se zdá, že existuje chyba ve štítku s adresou, která způsobuje, že mutovaný huntingtin není odtransportován do cytoplazmy – do veřejného parku – ale místo toho zůstává v jádru – na radnici.

Řasinky jsou mrňavé vlasovité výčnělky na naších buňkách. Různé tagy způsobují, že huntingtin s nimi interaguje různými způsoby.
Řasinky jsou mrňavé vlasovité výčnělky na naších buňkách. Různé tagy způsobují, že huntingtin s nimi interaguje různými způsoby.

Tato chyba umožňuje proteinu zůstat “neoprávněně” v buněčném jádru, kde se může podílet na smrti neuronů a progresi nemoci. Buněčné jádro je velmi důležitou částí buňky – chová se jako řídící centrum buňky a obsahuje genetický materiál.

Mnoho výzkumů nasvědčuje, že huntingtin je pro buňky mnohem toxičtější, když je v buněčném jádru. Ale škodit může také, je-li mimo jádro, proto je důležité zjistit, kam a jak je balíček dodáván.

Jak mohou vědci studovat něco tak malého?

Ke studiu pohybu huntingtinu po buňce použili vědci živé geneticky upravené buňky vypěstované na laboratorních miskách, které vytvářely jen část huntingtinu N17. Tento fragment spojili s bílkovinou z medúzy, která pod mikroskopem svítí žlutě.

Připojená svítící bílkovina umožnila vědcům sledovat, jak je pohyb huntingtinu ovlivněn změnou nebo chybou „štítku s adresou“.

Kdo doručuje tyto balíčky?

Vzhledem k tomu, co už vědci vědí o jaderných lokalizačních signálech jiných proteinů, domnívají se, že štítek na huntingtinu může být rozpoznán proteinem „listonošem“ zvaným CRM1.

Studiem obou bílkovin zároveň vědci objevili spojitost mezi CRM1 a adresným štítkem N17 a udělali ve štítku s adresou malé změny. Tak zjistili, že jaderný lokalizační signál je velice přesný. Aby mohl být balíček doručen na správné místo v buňce, musí mít správné veškeré informace, tvar a další vlastnosti. Pokud se štítek z nějakého důvodu liší od normálu, balíček je dodán na špatné místo. Zdá se, že právě to se děje u HCH.

Ach, řasinky

Profesor Truant a jeho tým ukázali, že oblast N17 také řídí, zda huntingtin skončí připojením k řasinkám - vlasovitým výčnělkům na vnější straně buňky.

V závislosti na tom, co se děje v buňce, adresní štítek proteinu může být změněn použitím malých chemických štítků – tagů, které jsou připojeny nebo naopak odstraněny. Buněčný transportní mechanismus pak může přečíst tyto tagy jako čárové kódy a určit, co s huntingtinem udělat.

Vědci zjistili, že když úsek huntingtinu N17 neměl tag, zůstal uvnitř řasinky a pokud tag měl, byl vestavěn do bazální oblasti výběžku řasinky.

Co dál?

Tento výzkum se zabýval velmi nepatrnou částí a pomáhá pochopit důležitý větší celek, porozumět signálům, které určují pohyb mutovaného huntingtinu v buňce a to, jak se může stát, že tento proces u HCH probíhá špatně.

Podobné výzkumy jsou bohužel daleko od nalezení léčby, která může být použita u pacientů, ale pomáhají ujasnit primární výzkum prováděný různými skupinami, které někdy docházejí ohledně oblasti N17 huntingtinu k matoucím závěrům.

Tento výzkum je důležitým krokem vpřed, který nám pomáhá pochopit, jak se u Huntingtonovy choroby objeví poškozené buňky a otvírá nové dveře k nalezení léčby HCH.

Přestože těchto sedmnáct stavebních prvků je pouze malým kouskem celého proteinu huntingtin, mohou obrovsky ovlivnit jeho umístění v buňce, jeho funkci a naše porozumění Huntingtonově chorobě.

U autora a editora nedochází ke střetu zájmů. Profesor Ray Truant, autor tohoto výzkumu, je neplaceným vědeckým poradcem pro HDBuzz, ale neangažoval se při psaní tohoto článku. Pro více informací o naších zásadách pro zpřístupnění informací nahlédněte na FAQ...